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2018诺贝尔医学奖:在癌症面前,松开免疫系统的

时间:2018-10-01 阅读:706
 

原标题:2018诺贝尔医学奖:在癌症面前,松开免疫系统的“刹车” | 直击诺奖

每年有数百万人死于癌症,这是人类面对的最大健康挑战之一。今年诺贝尔生理及医学奖得主的贡献,是藉由刺激免疫系统原有的能力来对抗肿瘤细胞,成功建立起癌症治疗的全新方法。

詹姆斯·艾利森研究了一个蛋白质,此前已经知道它是免疫系统的“刹车”。但他意识到了松开“刹车”的潜力:这将释放免疫细胞攻击肿瘤。随后,这一概念被他发展成了一种治疗病患的全新方法。

另一方面,本庶佑发现了一种免疫细胞里的蛋白质。经过对其功能的仔细探索,最终发现它也是作为“刹车”来运作,但作用机制不同。基于本庶佑的发现所研发的疗法后被证实对抗癌相当有效。

艾利森和本庶佑展现出抑制免疫系统刹车的不同策略可运用于癌症治疗,两位获奖者的重大发现,是我们抗癌历史上的里程碑。

我们的免疫防线能用来治疗癌症吗?

癌症其实是很多种不同的疾病,但有一组共同的特点:异常细胞不受控制地增殖,扩散到健康的器官和组织。

癌症的治疗有许多方法,包括手术、放射和其他疗法,其中一些已经获得过诺贝尔奖了。这些方法包括针对前列腺癌的荷尔蒙疗法(Huggins,1966),化疗(Elion and Hitchins,1988),针对白血病的骨髓移植(Thomas,1990)。然而,晚期癌症仍极难治疗,我们迫切需要新的治疗方法。

接受化疗的患儿 | Bill Branson/National Cancer Institute

在19世纪末20世纪初,出现了一个概念:可能可以通过激活免疫系统来攻击癌细胞。有些人尝试使用细菌来感染病人以便激活免疫系统的防御。这些努力的成效不大,但是今天治疗膀胱癌时仍然使用了这类策略的一个变体。

人们意识到需要更多的关于癌症和免疫的知识。许多科学家为此进行了大量基础研究,揭示了调节免疫系统的基本机制,并发现了免疫系统识别癌细胞的方法。虽然取得了显著的科学进展,但将其推广为治疗癌症的新策略时仍困难重重。

免疫系统的油门和刹车

我们免疫系统的基本性质就是能够区分“自我”和“非我”,保证入侵的细菌、病毒和其他威胁能够被攻击并清除。

T细胞是一种白细胞,它在这种防御中担任关键角色。研究证明,T细胞表面有受体,可以和那些被发现是外来物的东西结合,而这样的相互作用会触发免疫系统展开防御。

淋巴T细胞电镜扫描图 | NIAID/NIH

不过,还有其他一些蛋白质充当了T细胞的“油门”,它们也是触发完全的免疫应答所必需的。很多科学家为这类重要的基础研究贡献了力量,并发现了作为T细胞刹车的其他蛋白质,它们能抑制免疫激活。

这种油门和刹车之间复杂的平衡是实现严密控制所必不可少的。它保证了免疫系统能够充分攻击外来微生物,同时避免过度激活,因为过度激活可能导致健康细胞和组织的自身免疫损伤。

新免疫疗法治愈了癌症!

上世纪90年代,詹姆斯·艾利森(James P. Allison)在加州大学伯克利分校的实验室里研究T细胞蛋白CTLA-4。他是发现CTLA-4可以作为T细胞刹车的科学家之一。

其他研究团队将CTLA-4作为治疗自身免疫性疾病的靶点,但詹姆斯和他们的想法不同。他已经开发出一种可以与CTLA-4结合并阻断其功能的抗体,现在开始研究阻断CTLA-4是否可以解除对T细胞的抑制,激发免疫系统攻击癌细胞。

詹姆斯和同事在1994年底进行了第一次实验,在同年圣诞节的假期,又重复做了这次实验,结果非常壮观。抗体把刹车关掉了,解锁了T细胞的抗肿瘤活性,结果治愈了患有癌症的小鼠

当时,制药行业对这种治疗方式没什么兴趣,但艾利森仍努力将该方法推广为人类治疗。很快有几个研究组就传来好消息,在2010年进行的临床研究显示用此方法治疗晚期黑色素瘤(一种皮肤癌),效果显着。好几个患者中,剩余的癌症迹象完全消失了。这在以前从未见到过。

PD-1的发现,和它对癌症疗法的重要性

1992年本庶佑发现了PD-1,这是在T细胞表面表达的另一种蛋白质,这比艾利森还早几年。

本庶佑下定决心揭示它的角色,在京都大学的实验室耗费多年,进行了一系列巧妙实验潜心探索它的功能。结果显示,PD-1与CTLA-4相似,能作为T细胞的刹车,但操作机制不一样。

两种蛋白的“刹车”机制

在动物实验中,本庶佑和其他研究团队同样展示了PD-1阻断是一种很有前途的抗癌策略。这铺设出利用PD-1作为靶点治疗癌症之路。临床发展随之而生,2012年的一项关键研究显示出这种治疗对不同类型癌症患者均有明显功效,结果激动人心。接下来,几位癌症已经转移的患者身上出现了长期缓解甚至可能的治愈,而这一病情在过去被认为无法医治。

癌症免疫检查点治疗的现在与未来

在最初的研究显示了CTLA-4和PD-1阻断的治疗作用之后,临床研发出现了戏剧性的进展。我们现在知道,这个经常被称为“免疫检查点治疗”的疗法已经从根本上改变了一些特定晚期癌症患者的治疗结果。

与其他癌症疗法类似,副作用也会出现,它有时可能十分严重,甚至会危及生命。这些副作用源于免疫过度激活导致的自身免疫反应,但它们通常还是可控的。科学家还在不断继续研究,致力于阐明作用背后的机制,以改善治疗效果和减少副作用。

这两种治疗策略里,针对PD-1检查点的治疗方法已经被证明比较有效;在很多类型的癌症中,包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤,都观察到了阳性结果。

黑色素瘤(左)与正常痣(右)的对比,来源:National Cancer Institute via Skin Cancer Foundation

新的临床研究表明,针对CTLA-4和PD-1的联合治疗会更加有效,这在黑色素瘤患者中也得到了证明。因此,两人吸引了其他研究者致力于结合不同的策略来解除免疫系统的抑制,从而更有效地消除肿瘤细胞。

目前检查点治疗方法在绝大多数类型的癌症中都进行了大量试验,并且正在测试新的检查点蛋白作为靶点。

100年多年来,科学家们试图通过免疫系统对抗癌症。在今年两位诺奖得主的开创性发现之前,癌症免疫疗法的临床进展仍然是有限的。如今,“免疫检查点疗法”彻底改变了癌症治疗,也从根本上改变我们对癌症治疗的看法。

目前,最重要的两种PD-1/PD-L1类药物,Opdivo和Keytruda都已在中国大陆上市。

编译:果壳编译班

编辑:Ent

编译来源:

https://www.nobelprize.org/uploads/2018/10/press-medicine2018.pdf

明天下午诺贝尔物理学奖颁奖,我们不见不散~

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